zui近，斯坦福大學醫學院的科學家，在胰腺腫瘤中發現一種蛋白質，可能會帶來一種新的化學療法，有效地對抗多種癌癥。但是要將這一發現轉變成一種新藥，還需要一點化學訣竅。
在2007年，醫學系副教授Anson Lowe博士和他的同事們，致力于尋找在胰腺腫瘤中活躍的基因。Lowe對胰腺癌患者有效治療的缺乏表示擔憂。他希望，通過在這些腫瘤中尋找活躍的基因，可以幫助開發阻斷該基因活性的藥物，從而阻礙癌癥發展。
在zui初的實驗中，研究人員發現，有一個基因通常在胰腺腫瘤細胞中活躍，而在正常胰腺組織中則不活躍。他們和其他研究人員后來在肺癌、前列腺癌等癌癥中發現了相同的基因。
Lowe說：“很明顯，這個基因存在于許多不同的人類癌癥中，大概70%到80%的人類實體腫瘤。”他根據胰腺腫瘤中這一發現所研制出的任何藥物，都可能在所有這些不同的癌癥中起作用。Lowe和他的團隊發現的這個基因，可產生一種稱為AGR2的蛋白質，*這種蛋白質在胚胎發育和傷口愈合中也發揮作用。
該研究小組在實驗室培養皿中清除了癌細胞中的AGR2，這些細胞基本上停止了分裂。這留給Lowe兩個主要的問題： AGR2到底在癌細胞中起什么作用?是否有可能開發一種藥物，在人類中再現那些癌癥抑制效果?
*個答案
Lowe和他的團隊，zui近發表在《Journal of Biological Chemistry》的一篇論文中回答了*個問題。他們發現，AGR2充當一個的癌癥壞家伙(被稱為表皮生長因子受體，zui常見于癌癥細胞的表面上)守門人。為了響應環境中的信號，表皮生長因子受體促使細胞不斷分裂。幾種癌癥療法可阻斷EGFR及其相近物的活性，從而防止其刺激癌癥發生。如果AGR2調節EGFR，那么它應該會在腫瘤生長中發揮重要的作用。
Lowe說：“當我們意識到我們找到答案時，一方面我們非常興奮，但另一方面，這并不是我們的研究領域。”研究團隊不得不迅速查閱、熟悉描述表皮生長因子受體在腫瘤中作用的27000篇論文。
這些論文共同的一個特點是，關注該蛋白在細胞表面上的作用。但細胞表面上的所有蛋白，使他們一步步轉向外膜，雖然細胞內有一個迷宮樣的微管網絡，稱為內質網。在這種結構中，其他蛋白質的修飾和準備那些注定到達細胞表面的蛋白。
Lowe和他的團隊發現，AGR2負責修飾EGFR，因為它在細胞表面的出現。當AGR2從內質網失蹤時(正如在大多數正常細胞中)，EGFR就不再使其出現在細胞表面，并不能發出癌變信號。如果AGR2不恰當的存在(正如在腫瘤細胞中)，EGFR可到達表面，在那里促進腫瘤生長。
Lowe認為，如果他能研制一種藥物，阻礙AGR2發揮作用，那么EGFR仍然會停留在內質網中，在那里它zui終會被破壞，不再可被用于觸發細胞不斷分裂。
研制藥物的藝術
有研究已經發現了AGR2所起的作用，Lowe面臨第二個問題：有一種藥物可以阻斷其活性嗎?許多醫學研究故事，都是以一種充滿前景的未來藥物而告終，但是開發這些藥物卻超出了大多數生物學家的技能范圍。
Lowe把他的想法告訴了藥物公司，藥物公司具有開發藥物的能力，但是他們都不愿意投資，希望看到有更多的數據顯示有。有一種藥物能夠到達內質網中的蛋白質嗎?它只是AGR2阻斷AGR2而不是其他發揮相同作用的、密切相關的蛋白質嗎?在投資項目之前，他們需要一些zui初的答案。
此時，斯坦福大學ChEM-H主任、化學教授Chaitan Khosla進入了這個故事。在2013年Khosla把ChEM-H建成了跨學科的學院，他想用化學知識來解決人類的健康問題。他首先在ChEM-H開始了一項藥物化學項目，并聘請Mark Smith博士，他在羅氏已經有十多年的藥物開發經驗。
Lowe說：“藥物化學項目*我們在斯坦福大學的一項空白。”
他把研制一種新藥稱為藝術行為。他說，我們都習慣吃藥治療頭痛、過敏和感染，所以我們忘記了任何藥物產生的結果是令人驚訝的。
我們吞下的一粒藥丸中的活性成分或成分，在我們胃部的消化中必須能夠生存，消化酶能將牛排和土豆消化成小顆粒。一旦進入我們的血液，藥物必須承受肝臟的解毒嘗試，然后再到達問題細胞——zui難的部分。
Smith說：“研發一種藥物阻斷AGR2，研究人員還處于早期階段。我們要確保我們開發的化合物是有效的，對AGR2是有選擇性的，可以口服。”
Lowe稱，如果他和Smith成功地找到一種好的候選藥物，存在于斯坦福的其他資源將幫助他們進入下一步。例如，化學和系統生物學教授Daria mochly-Rosen博士指導的SPARK，可幫助斯坦福科學家們瀏覽候選藥物轉化為有益于患者的治療方法的過程。
在線咨詢